2015-07-22，国家食品药品监督管理总局(CFDA)发布了《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，药物临床试验数据核查逐渐成为常态。本课题组根据我院自“7·22”后接受药物临床试验数据核查的项目状况，将药物临床试验数据核查存在的问题进行了梳理、归纳及分析，并就如何保证临床试验数据真实可靠、试验结果客观可信，提出了对策和建议。

1 数据核查情况

自“7·22”后，我院共接受药物临床试验数据现场核查15次，核查项目17个。其中，作为组长单位11个，参加单位5个(I期未计入)。按照临床试验分期，I期1个，II期2个，III期14个项目。

2 数据核查常见问题

CFDA组织制定了《药物临床试验数据现场核查要点》作为数据核查的标准，并于2015-11-10发布(2015年第228号公告)。该要点包含20个方面，共计63个条目的内容。涵盖了II、III期临床试验、生物等效性试验(BE)/人体药代动力学(PK)试验和疫苗临床试验数据现场核查的要点。现就以下几个重点方面对数据核查发现的问题进行具体分析。

2.1 临床试验条件与合规性

核查要点包括临床试验单位承担药物临床试验的条件与合规性，伦理审查批件及记录的原始性及完整性，临床试验合同经费是否覆盖临床试验所有开支，申办者/合同研究组织(CRO)按照药物临床试验质量管理规范(GCP)原则、方案及合同承担相应职责的文件和记录。

在“临床试验条件与合规性”方面，药物临床试验的条件与合规性方面无不合格项目。“伦理审查批件及记录的原始性及完整性”方面，发现问题例如年度报告伦理未反馈意见，未见某修正案审查的原始记录等。发现的问题多基于试验开展时伦理审查的标准操作流程(SOP)，部分审查为接受中心伦理或进行备案，未出具正式的伦理审查意见。近年来，已修改伦理审查工作制度和SOP，避免了上述问题的发生。

2.2 临床试验部分(以研究数据的真实完整性为关注点)

核查要点包括受试者的筛选/入组相关数据链的完整性、知情同意书的签署与试验过程的真实完整性、临床试验过程记录及临床检查化验等数据的溯源、病例报告表(CRF)中违背方案和严重不良事件(SAE)例数等关键数据、试验用药品的管理过程与记录、临床试验的生物样本采集、保存、运送与交接记录。

临床试验实施部分最常见的不合格项目发生率从高到低依次为不良事件(AE)管理、合并用药管理(违禁用药和非违禁用药)、试验用药物管理、方案违背、知情同意过程和生物样本管理等。

2.2.1 AE的管理

数据现场核查的17项目中，12个项目出现与AE管理相关的问题，是数据核查中最常见的不合格项目。数据核查中常见的AE相关不合格项目主要包括:①AE漏记；②研究者报告了AE，但是未按方案要求继续随访；③较参考范围值高数倍的化验值研究者判断为无临床意义。

AE漏记的主要原因如下:①研究者对AE的定义和判断认识不足。如一些研究者只将可能与药物相关的不良事件进行记录，未能按照临床试验中AE定义的标准去收集并记录AE。②研究者收集AE的方式不全。多数研究者收集AE通过随访时受试者的主诉和研究者的问诊，没有在医院信息系统(HIS)溯源受试者于其他科室的就诊记录，可能导致AE漏报。③各家医院的HIS系统未联网，我院HIS系统不能检索到受试者在外院的就诊记录，若受试者本人未告知研究者，也会导致AE漏报。

2.2.2 合并用药管理

合并用药的漏记常伴随着AE漏报。核查项目中有8个项目存在合并用药漏记情况。合并用药漏记的主要原因如下:从受试者方面来说，受试者在其他科室就诊开具非试验药物，一些受试者可能是因为发生了AE而开具非试验用药缓解症状，但是也有一部分受试者是帮助其亲属开具药物，本人并未使用，但是在HIS系统上留下了开药轨迹。从研究者方面来说，研究者收集合并用药的方式不全。多数研究者收集合并用药通过随访时受试者的主诉和受试者日记卡，没有进入HIS系统检索患者合并用药的意识。同样，各家医院的HIS系统未联网，从我院HIS系统不能所检索到非本院的合并用药漏记情况，不能充分收集受试者在临床试验中的所有合并用药情况，也是临床试验在收集合并用药过程中的一个不利因素。

2.2.3 药物管理

临床试验数据现场核查的17个项目中，10个项目出现与试验药物管理相关的问题。常见不合格项目包括:①药物运输、保存时无温度记录；②药物配送数量与使用、回收不一致；③药物存储温度无记录人签字；④用药记录与受试者日记卡不一致；⑤无受试者用药日记卡等。

被核查项目的试验用药物都在临床研究科室进行管理。科室管理药物的有利因素是受试者取药过程方便，研究人员更方便于非正常工作时间取药。但是，研究科室管理试验药物的弊端是较难做到专人管理，人员可能无充分的药物管理经验，同时，科室的设施和设备也较难满足核查要求。

2.2.4 方案违背

临床试验核查过程中方案违背的情况发生率较高，8个项目出现方案违背且未报告伦理委员会。数据核查过程中，方案违背常见的不合格项目主要包括以下3个方面:①受试者违背入选、排除标准而入组；②化验、检查时间超窗；③试验过程中漏做某项检查等。

方案违背的原因主要包括研究者和受试者2个方面。首先，研究者不能有效地将临床试验与常规诊疗区分，一些研究者按照临床常规诊疗进行试验。然而，临床试验与临床诊疗不同，临床试验要求所有操作均应严格按照方案规定执行。这使得研究者在执行方案过程中发生了方案违背未能及时察觉，难以有效地将方案违背情况上报至伦理委员会。其次，一部分受试者的依从性较差，在试验期间难以按照方案规定的频率进行随访导致方案违背发生。

2.2.5 知情同意

知情同意是保障受试者权益的主要措施之一。知情同意书不仅是用签字的书面形式获得同意的法律文件，还是通过这个过程让受试者可以全面了解对其所采取的医疗干预措施或者所参与的临床试验过程，以及与此有关的所有情况，受试者真正自愿地表达愿意参加并签字确认。

核查项目中，7个项目出现与知情同意相关不合格项目。如①知情同意书未设计受试者的联系方式和地址；②某项检查送至国外检测，知情同意书未提及，研究者也未履行告知义务；③知情同意书受试者与研究者签字日期不一致。知情同意书发生问题的主要原因:一方面，一些试验设计由申办方主导，研究者参与较少，提出的有效建议不足，导致一些知情同意书的设计存在缺陷；另一方面，研究者对知情同意的认识不足，实施层面较难做到充分的知情。

2.2.6 生物样本管理

临床试验生物样本是指按照临床试验方案的要求、从临床试验受试者采集的需要进行分析的材料(如血浆、血清、尿液、粪便、组织和细胞等)。数据现场核查的17个项目中，共有6个项目出现与生物样本管理相关的问题。常见的不合格项目:①血样本无离心处理记录；②血样本无运输快递单；③无生物样本转存温度记录。生物样本链记录的完整性与试验数据的真实可靠有密切关系，完整的生物样本链包括采集、预处理、保存、运送、交接和销毁等。所查试验开展期间，部分试验方案未要求进行生物样本特定过程的记录，同时研究人员未具备对生物样本管理的充分认识，导致部分记录不全。

2.2.7 数据的可溯源性

数据能否溯源一定程度上体现了试验的真实性。基于我院HIS系统与实验室信息系统(LIS)和临床诊疗的有效对接，本院所查项目的检验、检查结果基本可以实现溯源。但是在数据核查时溯源方面也存在一些不足之处。如某些试验周期跨度较长，HIS系统在试验期间会出现更新和更换，在更替过程中可能部分数据在备份过程中丢失，需要在原来的系统上寻找，核查过程中不能及时提供需要的数据。

未在当地实验室或中心试验室检测的项目溯源困难。如某项目的红细胞沉降率按照试验方案要求采用中心实验室提供的试管立柱检测方法在科室进行检测，原始结果以纸质红细胞沉降率报告单的形式记录并保存，由检测者签字确认作为原始依据。由于未在本院检验科检查，数据无法录入医院LIS系统，无法在本院进行溯源。核查人员可能会对数据真实性提出质疑。目前，临床试验中尿妊娠检查结果也较难溯源。一些项目的尿妊娠采用申办方提供的试纸检测，检测后将结果记录原始病历中，但是检测结果无法录入医院LIS系统，溯源困难。这些在试验科室进行检查的项目不能溯源，检查过程无标准操作流程，无室间质评证书，检查人员也难以做到专门的培训，这些都对试验数据的真实性、规范性带来了不利的因素。因此，临床试验的化验检查应尽量选择在有资质的当地实验室或中心试验室进行检测。

2.3 数据库部分

核查要点主要包括原始数据、统计分析和总结报告与锁定的数据库一致性。数据现场核查的常见的问题例如:①原始病历与电子数据采集系统(EDC)记录不一致；②研究文件/EDC与调查问卷不一致；③原始病历与药物发放回收不一致；④原始病历检查数值与LIS系统不一致。

3 对策和建议

3.1 提高研究者的研究水平

临床试验的设计、实施、协调和分析都需要专业化的研究团队。试验方案或相关试验表格设计的不规范可能会给临床研究带来部分缺陷，不能充分体现试验过程的完整性。高水平的研究者可以在试验立项前根据GCP法规和项目经验提出自己的意见减少这些缺陷。

实施过程中发现很多关于AE判断和方案违背等相关问题，根源在于研究者未能充分重视药物临床试验的特殊性。为提高药物临床研究的整体水平，保证临床试验的质量，必须有计划地对广大临床医师、药师和护士及其他有关人员进行GCP等相关法规及临床试验技术的培训，以确保试验参加人员熟悉GCP，掌握临床试验的基本原则。培养一批能够熟练掌握和运用国内、国际GCP法规，按国际标准设计、实施和管理的临床研究团队。

3.2 培养高水平的临床研究协调员(CRC)团队

CRC协助主要研究者进行非医学性判断的事务性工作。随着临床试验要求不断提高，高水平的CRC团队可以帮助临床试验顺利进行，同时提升临床试验质量。一些专业学会也在积极地为CRC制定行业标准和资格认证。比如广东省药学会药物临床试验专业委员提出了关于CRC管理的广东共识，药物临床试验机构联盟也发布了CRC行业指南。药物临床试验机构也积极探索CRC的合作模式，从服务外包模式，即申办方将整个临床试验的CRC外包给某个临床试验现场管理组织(SMO)公司，转变为研究机构或研究者自行聘用CRC，从而完善对CRC的管理和培训，其目的都是打造出一批具有高水平能协助研究者进行高质量研究且稳定的CRC团队。

3.3 加强药物临床试验的质控

建立和完善药物临床试验质量控制体系，形成科学有效的质量管理体系和运行机制是临床试验质量提高的关键。

我国《药物临床试验质量管理规范》在申办者职责中指出，“申办者应建立对临床试验的质量控制和质量保证系统，以保证质量”。新的GCP修订稿中更加强调了临床试验质量的高标准需贯彻始终，并形成以申办者为核心、多方参与、完善的质量管理体系。申办者承担药物临床试验质量的主体责任，必须建立全过程的质量管理体系和管理团队，制定、实施和及时更新有关临床试验质量保证和质量控制系统的SOP，确保临床试验的进行、数据的产生、记录和报告均遵守试验方案、GCP和相关法律法规的要求。

逐步完善机构办公室对临床试验的质控，机构质控员既不属于研究科室也不属于申办方，在质控过程中更客观实际。近年来，CFDA颁布了一系列指导原则《药物临床试验现场核查要点》 《医疗器械临床试验现场核查要点》《体外诊断试剂临床试验现场核查要点》，使得现场质控更加有规可循。机构质控员选择合适的质控频率，对本院的在研试验项目进行质控，通过质控报告和整改报告督促项目组整改，保证试验遵循已批准的方案和有关法规进行，保证临床试验中受试者的权益受到保障。

目前，我国已经陆续出现了临床试验第三方稽查机构，提供临床试验稽查、培训和咨询服务，对试验数据和记录进行全面的现场核实。第三方稽查代表了质量控制的一种新途径，通过与申办者和临床试验机构的合作，提高对临床试验的监管水平。这种独立的检查模式体现了分工的精细化和专业化，提高了质控的效率和质量，是质控模式的一种新探索。

3.4 试验药物的中心化管理

数据核查过程中，58.82%的被核查项目发生与药物管理方面的问题。临床研究科室管理试验药物的弊端是较难做到专人管理，人员可能无充分的药物管理经验，科室的设施和设备难以满足核查要求。试验药物的中心化管理的益处是有专职且经过GCP培训的药师进行药物管理，可以建立试验药品接收、储存、发放、使用、剩余药品回收及退回销毁等环节的标准操作规程，有统一且定期校正的温、湿度记录仪器等。自2015年7月起，我院临床试验药物开始放在中心药房集中化管理，截至目前，共有13专业53个项目放在中心药房统一管理，更好地规范了试验药物的管理细节，从而提高了药物管理质量，保障药物临床试验安全可靠、准确的进行，保障受试者的安全。

3.5 完善药物临床试验运行与管理信息平台

对各专业在研项目进行实时的质量控制和监督管理是药物临床试验机构的一项重要职能。目前，我院平均每年在研数目多达100个以上，单靠增加人力既不现实，也不科学。通过临床试验项目管理系统(CTMS)对试验项目进行管理，可以理顺试验立项、伦理审查、协议签署、实施和结题等过程，实现无纸化办公。

CTMS系统与医院HIS系统、LIS系统和医学影像存档与通信系统(PACS)系统相连接，临床检验、检查的数据和病历系统可顺利导入临床试验系统，保证数据采集及时准确。建立异常检查值和合并用药的预警提示系统，防止合并用药和AE漏报，保障受试者安全。开发临床试验用APP，并与CTMS系统整合，建立受试者入组、随访的自动提醒和监控系统，提醒信息自动传送给研究者和受试者，提高受试者依从性，减少和避免受试者在访视期间超窗，减少违背方案的发生，协助研究者监控临床试验，并更充分地保护受试者。建立数据稽查模块，使得所有数据的修改都记录在案，以形成一系列可查的核查轨迹。建立质量控制模块，通过信息化管理系统对药物临床试验的质量控制在线化监管，按照约定频率进行质控，提高质控效率。

4 讨论

临床试验数据核查作为新药研发过程的最后一环，既是药品审评审批改革的重要环节，也是仿制药一致性评价的关键环节，对于重建新药研发良好的生态环境，推动医药产业升级，促进制药行业健康发展也具有重要意义。申办方、合同研究组织、研究者和研究机构应该按照GCP的要求设计、实施和管理临床试验，保证临床试验数据的真实性、规范性和完整性。